Inhibidor de COX-2 Analgésico, Antiartrítico Acciones farmacológicas

El descubrimiento de una forma inducible de la ciclooxigenasa (COX) impulsó la investigación de nuevos inhibidores isoformoselectivos que culminaron en la introducción de una completa y nueva generación de fármacos antiinflamatorios que mejoraron la tolerabilidad gastrointestinal.
 
Cimicoxib, un nuevo derivado del imidazol, es  un inhibidor altamente selectivo de COX-2 que muestra una actividad analgésica y antiinflamatoria prometedora. El compuesto demostró buena actividad al ser administrado por vía oral  cuando fue probado en modelos experimentales de dolor e inflamación agudos y crónicos, comparándole contra celecoxib o rofecoxib.

Los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) se han convertido en la terapia estándar para el manejo del dolor e inflamación. Aunque los AINEs no reversan el curso de enfermedades sistémicas como la artritis, han demostrado ser muy útiles en el tratamiento sintomático de esta condición por sus potentes propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Los AINEs inhiben la ciclooxigenasa (COX), previniendo de esta manera la síntesis y secreción de prostaglandinas (PGs), mediadores lipídicos endógenos del dolor e inflamación. Sin embargo, las PGs también tienen un papel fisiológico benéfico al proteger la mucosa gástrica y mantener la función renal y plaquetaria. Así, los AINEs convencionales pueden inducir efectos secundarios relevantes como la erosión de la mucosa gástrica y ulceración de la misma, nefrotoxicidad, falla hemostática debida  a la inhibición plaquetaria, y asma. Estos efectos secundarios pueden ser serios y representan una complicación importante en la salud del paciente.

Existen dos isoformas COX -la constitutiva COX-1 y la inducible COX-2– las cuales median los efectos citoprotectores y las acciones inflamatorias, respectivamente. Investigaciones recientes se han enfocado en la búsqueda de inhibidores selectivos de COX-2, los cuales puedan proveer de efectos benéficos antiinflamatorios y analgésicos sin la toxicidad gastrointestinal asociada a los AINEs convencionales. El resultado ha sido la comercialización de nuevos inhibidores selectivos de COX-2 en EE.UU. y Europa. Esta nueva clase de farmacéuticos es utilizada hoy en día con base en su potente eficacia antiinflamatoria y analgésica, y la reducción, de manera significativa, de sus efectos secundarios en comparación con los AINEs convencionales.

Desafortunadamente, se ha sugerido que los inhibidores selectivos de COX-2 tienen efectos similares en lo que refiere a edema, hipertensión y nefrotoxicidad. Además, el riesgo potencial de trombosis asociado a inhibidores selectivos de COX-2 aún no ha sido esclarecido. Así, los investigadores continúan en la búsqueda de nuevos y más seguros inhibidores de COX-2. Un inhibidor en surgimiento es el Cimicoxib, un nuevo derivado del imidazol que es un inhibidor altamente selectivo del COX-2. In vitro, el Cimicoxib ha demostrado ser más potente que el rofecoxib y el celecoxib. La actividad antiinflamatoria y analgésica de este agente fue comparable con la del celecoxib, rofecoxib y otros AINEs no selectivos. Sin embargo, el Cimicoxib ha demostrado  una excelente tolerabilidad gastrointestinal incluso en  altas dosis y por eso fue elegido para un desarrollo más amplio.

El Cimicoxib es un inhibidor de COX-2 muy potente y altamente selectivo. Usando el modelo de oro estándar  para evaluación in vitro  de inhibidores de COX (ensayo en sangre completa de humano), el Cimicoxib demostró  una potencia inhibitoria de COX-2 de aproximadamente 3 y 9 veces mayor que  la del rofecoxib y celecoxib, respectivamente. (CI₅₀=69.216 y 645 nM, respectivamente). De manera interesante, se estableció una relación farmacocinética/farmacodinamia (FC/FD) en canideos domésticos entre las concentraciones plasmáticas  de Cimicoxib y la inhibición de COX-2 usando el ensayo ex vivo PGE₂ lipopolisacárido inducido. El valor de CI₅₀ fue de 140 nM, lo que  concuerda con el valor de CI₅₀ en estudios in vitro. Para la actividad sobre COX-1 no fue posible establecer ninguna FC/FD. La selectividad también fue valorada usando células humanas U-937 y 143.98.2 expresando actividad enzimática COX-1 y COX-2, respectivamente. En este estudio basado en células, el Cimicoxib demostró una selectividad de 929 veces más sobre COX-2. Bajo las mismas condiciones experimentales, los radios de selectividad para celecoxib y rofecoxib fueron de 74 y >10,000, respectivamente. La selectividad In vivo fue evaluada midiendo la excreción urinaria de los metabolitos de la prostaciclina (PGI₂) 2,3-dinor-6-keno-PGF_1α (un índice de la PGI₂ sistémica) y 6-keto-PGF_1α (un índice de la PGI₂ renal), así como la 11-dehydro-TxB₂ 8 un índice de la formación de TxB₂ COX-1 dependiente). Como se esperaba, 11-dehydro-TxB₂ no fue afectada por la administración de Cimicoxib 10 mg/kg/día durante 28 días en ratas, mientras que 2,3-dinor-6-keno-PGF_1α fue inhibida casi por completo. La 6-keto-PGF_1α, el metabolito renal de la PGI₂ no fue afectado.

El Cimicoxib no tuvo afinidad por la unión significativa a 30 receptores sistémicos comunes, los cuales se examinaron usando estudio de unión a radioligandos, incluyendo receptores adrenérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos, histamina, 5-HT, opioides, benzodiacepina, CCK, GABA, NMDA, adenosina y angiotensina. En estudios de función celular, el Cimicoxib no tuvo efectos significantes sobre la fosfolipasa A₂ (FLA₂), oxido nítrico sintetasa epitelial (NOS3), fosfodiesterasa tipo 4 (PDE₄), proteín cinasa A y C, ERK42, Na⁺/ K⁺-ATPasa, receptores para Na⁺/ H⁺, cotransportadores de Na⁺/K⁺/Cl^- y secreción de O₂- ó H₂O₂.

La actividad antiinflamatoria y analgésica vía oral del Cimicoxib fue demostrada en varios modelos animales de inflamación aguda y crónica e hiperalgesia en ratas.  El compuesto presentó una marcada actividad analgésica en un modelo de hiperalgesia inflamatoria inducida por carragenina (DE₅₀=0.23 mg/kg). A la dosis de 1 mg/ kg, el Cimicoxib inhibió completamente  la producción de PGE2 inducida por carragenina en el modelo de bolsa de aire (DE₅₀=0.23 mg/kg). Además, el componente dosis dependiente disminuyó la inflamación  en el ensayo de edema inducido por carragenina (DE₂₅= 3.1 mg/kg).

La actividad antiinflamatoria del Cimicoxib (0.1-10 mg/ kg/ día P.O. durante 28 días) fue demostrada en un modelo de artritis en rata  inducida por un adyuvante. El compuesto disminuyó significativamente  la inflamación secundaria en cojinetes en un 96% a la dosis de 1 mg/ kg (DE₅₀=0.18 mg/kg).    

El Cimicoxib demostró buen perfil farmacocinético en ratas y canideos domésticos, y un alto margen de seguridad  tanto en sistema nervioso central como cardiorrespiratorio. 

Referencia
L.A. Sorbera, I Ramis, Prous Science: Cimicoxib; Drugs of the Future 2004, 29(4): 325-330. [Fragment]