Inmunosupresores: más allá de los glucocorticoides

Artículo arbitrado

Es probable que la prednisona sea su inmunosupresor de cabecera. Pero, debido a los efectos adversos relacionados, podría ser de utilidad contar con más opciones. La azatioprina, ciclosporina, micofenolato de mofetilo y la leflunomida se utilizan de manera común para tratar enfermedades inmunomediadas humanas y, tal vez pronto, se incorporen a los protocolos inmunosupresores en medicina veterinaria también.

Barrak Pressler, DVM, PhD, DACVIM
 
Los glucocorticoides son los medicamentos utilizados más a menudo para inmunosupresión en perros y gatos con enfermedades inmunomediadas. La prednisona en particular induce una inhibición rápida e inespecífica del sistema inmunológico al reducir la transcripción del gen relacionado con la inflamación, inhibición de las vías de señalización intracelular, regula a la baja la expresión de la membrana celular de proteínas de adhesión y reduciendo la proliferación regular. Las respuestas inflamatorias de gran parte de los leucocitos incluyendo neutrófilos, macrófagos, linfocitos y células presentadoras de antígeno son bloqueadas por los glucocorticoides, así que la inmunosupresión con este tipo de medicamentos regula a la baja tanto los sistemas inmunológicos innato y adquirido.
La inmunosupresión sistémica se requiere para tratar gran parte de las enfermedades autoinmunitarias en pequeñas especies; sin embargo los glucocorticoides, desafortunadamente, modulan las vías metabólicas en varias poblaciones celulares del sistema no inmunitario también, resultando posiblemente en efectos colaterales que ponen en riesgo la vida. Por ejemplo, la prednisona se ha relacionado con hipercoagulabilidad, hipertensión, mayor susceptibilidad a infecciones oportunistas, insuficiencia cardiaca congestiva, pancreatitis y resistencia a la insulina en diabetes mellitus secundaria. Además, aunque los signos clínicos relacionados con glucocorticoides que se esperan, ganancia de peso, alopecia, poliuria, polidipsia y polifagia por lo general solamente son molestias temporales en pacientes veterinarios, algunos propietarios pueden encontrar a la micción inapropiada, la petición continua de alimento, o pica como intolerables, conduciendo a frustración o aún a eutanasia.
El amplio uso de trasplantes de órganos en personas ha motivado a que las empresas farmacéuticas desarrollen nuevos inmunosupresores que se dirijan de manera más específica al sistema inmunológico y, de este modo, reducir la probabilidad de efectos adversos. Cuando estos agentes se utilizan en perros y gatos, los efectos inmunosupresores secundarios pueden permitir que los veterinarios mantengan la remisión de la enfermedad con una dosis menor de glucocorticoides de lo que podría ser posible de otro modo. Debido a que el uso de estos inmunosupresores alternos aumenta cada vez más, los veterinarios deben ser conscientes de estos pocos estudios que han evaluado la eficacia, dosis recomendada o pronóstico cuando se administran estos medicamentos en conjunto o en vez de la prednisona. Este artículo revisa los mecanismos de acción y el raciocinio basado en evidencia para el uso de los inmunosupresores no glucocorticoides más recomendados de manera común e introducen medicamentos que finalmente se volverán el estándar de atención para el tratamiento de algunas enfermedades inmunomediadas en pacientes veterinarios.

AZATIOPRINA   
La azatioprina es un profármaco que carece de efectos inmunosupresores hasta que el hígado la convierte en 6-mercaptopurina (6-MT)^1,2. Este metabolito muy altamente activo se asemeja a la adenina y guanina que son las bases purínicas que constituyen mucho del RNA y DNA. La similitud estructural entre estas moléculas resulta en la inserción del 6-MT en el DNA que se está sintetizando (es decir replicando), procediendo inmediatamente a la división celular. La inserción al azar de 6-MT en el DNA resulta en mutaciones sin sentido y en la muerte celular final, debido a la destrucción de un gen crítico o a causa de apoptosis desencadenada por una carga mutacional alta. La incorporación de 6-MT en el DNA también está promovida por la interferencia inducida por la azatioprina con la biosíntesis de purina, aumentando de este modo la concentración relativa de 6-MT en comparación con las concentraciones de adenina y guanina. A pesar de que 6-MT se encuentra disponible comercialmente, la administración del fármaco activado en personas aumenta la prevalencia de efectos adversos, así que no resulta recomendable en perros y gatos.