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Hepatitis relacionada a intoxicación con cobre en un Doberman pinscher

ARTÍCULO ARBITRADO

Michal O. Hess, DVM

Es llevada una perra Doberman pinscher, esterilizada, de seis años, para su examen anual. La perra pesaba 31 kg, lo cual era 7.5 kg menos del peso normal, en su visita previa, cinco meses antes. El propietario informó que la perra había estado menos interesada en el alimento durante las semanas pasadas, pero que aún comía; también observó que la perra manifestaba poliuria y polidipsia.

EXAMEN FÍSICO Y HALLAZGOS DE LABORATORIO
Los resultados del examen físico fueron normales. La calificación de la condición corporal fue 3/5.

El hematocrito no reveló algo inusual. En el Cuadro 1 se presentan los resultados del perfil de bioquímica sérica.

DIAGNÓSTICO
Con base en estos hallazgos se pensó en disfunción hepática. Los diagnósticos diferenciales incluyeron hepatitis crónica, neoplasia, hepatopatía crónica y toxicosis. Se practicó un examen radiográfico y las radiografías torácicas fueron irrelevantes. En tanto que, las radiografías abdominales señalaron desplazamiento craneal del eje gástrico y pérdida del detalle de la serosa, sugestivos de microhepatopatía y ascitis, respectivamente (Figura 1). Un examen ultrasonográfico abdominal demostró un hígado irregularmente marginado, heterogéneo, hipoecoico y pequeño. Se observó en todo el abdomen una pequeña cantidad de líquido peritoneal libre, el cual era consistente con ascitis.

Los cambios ultrasonográficos y radiográficos relacionados con el hígado indicaron enfermedad hepática crónica grave, pero no se pudieron descartar otros procesos de enfermedad difusa, como neoplasia.

Los propietarios decidieron la eutanasia. Los cambios histológicos hepáticos post mortem eran compatibles con hepatitis portal activa crónica grave, con resultados positivos con la tinción para cobre con rodamina. El diagnóstico fue hepatitis crónica relacionada a intoxicación con cobre.

DISCUSIÓN
La hepatitis crónica en Dobermans pinscher, también denominada hepatitis de los Doberman, es un  trastorno relacionado con rasgos histológicos de hepatitis crónica activa, colestasis y cirrosis. La enfermedad se diagnostica por lo general en perras esterilizadas de edad media.1 La elevada incidencia de hepatitis crónica en Doberman pinschers, comparada con algunas otras razas, sugiere que la enfermedad es hereditaria.1-3


1. Radiografía abdominal, proyección lateral de la perra de este caso, mostrando desplazamiento craneal del eje gástrico y pérdida del detalle de la serosa.

La patogénesis de la hepatitis crónica en Doberman pinschers se ha debatido por años;  que puede ser de origen  inmunomediada.1-3 Los perros más afectados tienen hepatitis crónica y altas concentraciones de cobre en el hígado, pero  aún no es clara esta participación.1-3 Todavía está por determinarse si la mayor concentración de cobre se deba a la colestasis simultánea o si la enfermedad hepática resulta de la toxicosis por cobre.4 La acumulación hepática de cobre puede deberse a mayor captación, un defecto primario en el metabolismo hepático del cobre o a excreción alterada del cobre.2,3



La hepatitis relacionada a intoxicación con cobre se ha descrito bien en otras razas, tales como Bedlington Terrier,5 labradores6 y dálmatas.7  La concentración hepática canina promedio de cobre es de 200 a 400 ppm por peso seco del hígado. Las concentraciones de cobre en razas con enfermedad primaria por depósito de cobre varían entre 600 hasta 2,200 ppm.1

Los Doberman afectados pueden empezar a acumular cobre a los pocos meses de edad, pero los signos clínicos se manifiestan por lo general entre los cuatro y siete años de edad.1 Por lo común, los signos clínicos son inespecíficos y resultan de la disfunción hepática.2,3 Los signos clínicos iniciales son sutiles e intermitentes, y pueden comenzar con un comportamiento más calmado y pérdida de apetito.1,2 De modo gradual, los signos se vuelven más evidentes y pueden incluir salivación, náusea y vómito intermitente.1 En etapas avanzadas, también puede haber poliuria, polidipsia, ictericia, diarrea, ascitis y signos de encefalopatía hepática. El progreso de los signos clínicos es variable, pero generalmente se desarrolla durante varios meses.

Hallazgos diagnósticos
La primera anormalidad de laboratorio y, la más consistente, reportada en Bedlington Terrier con hepatitis relacionada con intoxicación por cobre es la actividad elevada de la alanino transaminasa (ALT).1,5 En el Doberman pinscher, el primer signo puede ser una actividad elevada de ALT reportado en una perra (1 a 3 años).1 Otros hallazgos de laboratorio comprenden elevaciones en la actividad de otras enzimas hepática (fosfatasa alcalina y gamma-glutamil transferasa) o evidencia de pérdida de las funciones hepáticas (menores concentraciones de BUN, colesterol, albúmina  o glucosa).

Los hallazgos radiográficos son inespecíficos por lo general, microhepatopatía y ascitis.1 Para  descartar otras enfermedades hepáticas es de utilidad un examen ultrasonográfico.1 Las dimensiones del hígado son normales, pero pueden ser menores en caso de que la enfermedad haya progresado hasta cirrosis. La ecogenicidad del hígado puede ser, ya sea normal, mayor, menor o irregular.1

El único método para el diagnóstico definitivo es el examen histológico de una biopsia de hígado. Los hallazgos son consistentes con hepatitis crónica activa, colestasis y cirrosis en las etapas tardías. Los cambios más tempranos son infiltración por células inflamatorias (macrófagos, linfocitos y células plasmáticas) y depósito de colágeno (formación de tejido de cicatrización). Estos cambios comienzan alrededor de las ramas de las pequeñas venas hepáticas. El progreso de la enfermedad conduce a mayor fibrosis, inflamación y pérdida de hepatocitos, empezando entre la zona tres hepatocitos alrededor de las ramas terminales de la vena hepática.8

Las concentraciones de cobre en el tejido hepático pueden valorarse de manera cuantitativa o mediante métodos espectrofotométricos.1 La limitación de los métodos cuantitativos es que requieren gran cantidad de tejido. De manera alterna, pueden utilizarse tinciones histoquímicas para la valoración semicuantitativa, la cual puede dar un resultado subjetivo.2

Opciones de tratamiento
Los tratamientos comunes para la hepatitis relacionada con cobre incluyen la quelación con penicilamina o trientina, administración de cinc, suplementación antioxidante o modificación dietaria. La penicilamina moviliza el cobre de los tejidos y promueve su excreción por orina. Asimismo, tiene efectos antiinflamatorios, inmunosupresores y antifibróticos, y puede aumentar la síntesis de metalotioneína (una proteína fijadora de cobre). La penicilamina se administra a una dosis de 10 a 15 mg/kg dos veces al día, por vía oral. Este medicamento no debe administrarse con otros fármacos o suplementos, y es teratógeno, así que informe a los propietarios acerca de las prácticas de manejo seguro. El tratamiento quelador de cobre con penicilamina en perros subclínicos puede normalizar las concentraciones de cobre y revertir el daño histológico.10 Un estudio demostró que en perros tratados con D-penicilamina, la retención de cobre se redujo de modo eficaz y que mejoró la apariencia histológica de las lesiones hepáticas.4

El hidrocloruro de trientina (10 a 15 mg/kg, orales, dos veces al día)9
Se utiliza cuando no se tolera la penicilamina. Este fármaco también puede tener efectos teratogénicos en animales, así que debe informarse a los propietarios respecto a prácticas de manejo seguro.

El cinc oral (100 mg orales, dividido en dos veces al día) reduce la absorción de cobre de la dieta, al inducir la producción de metalotioneína por las células de la mucosa intestinal. La remoción del cobre hepático resultante de la administración de cinc es relativamente lenta, así que no deberá utilizarse como agente único; puede emplearse como tratamiento de mantenimiento. En humanos se le ha utilizado como tratamiento de primera elección en pacientes asintomáticos.

Deben aplicarse cambios en la dieta, con el fin de reducir la absorción de cobre desde el tracto intestinal.1,6 Los alimentos que contienen gran cantidad de cobre y, que deben evitarse, incluyen huevos, hígado, mariscos, vísceras, frijoles, hongos, chocolate, nueces y cereales. Se encuentran disponibles a nivel comercial dietas bajas en cobre. Un estudio en Labradores demostró que una dieta baja en cobre puede estabilizar la concentración hepática de cobre en la parte superior del intervalo de referencia.6 Los perros en el estudio no se encontraban en la etapa clínica de la enfermedad, así que no se ha determinado si el manejo dietario mejora los signos clínicos.

Dado que las enfermedades hepáticas inflamatorias crónicas y las enfermedades hepáticas colestáticas resultan en menor protección en contra del estrés oxidativo, puede ayudar el uso de antioxidantes.3,5  Los antioxidantes comunes utilizados en animales con enfermedades hepáticas son la S-adenosilmetionina (SAMe) (20 mg/kg orales una vez al día), cardo lechero (20 a 50 mg/kg orales una vez al día) y N-acetilcisteína (70 mg/kg orales, tres veces al día),11 que pueden ayudar a repletar al glutatión y a determinadas vitaminas como la vitamina E.

Desafortunadamente, el pronóstico para perros con cirrosis o función hepática descompensada a la presentación es bajo,12-14 y una vez que se observan los signos clínicos de hepatitis crónica en Dobermans, la respuesta al tratamiento es pobre. Diagnosticar y manejar la enfermedad en etapas iniciales resulta en un mejor pronóstico. La detección temprana, mediante determinaciones regulares de la actividad de ALT en razas de perros en riesgo de desarrollar hepatitis relacionada con cobre, puede ayudar a identificar pacientes que podrían beneficiarse de la intervención temprana. Todavía no es precisa la causa exacta de la hepatitis crónica y aún son necesarias las pruebas clínicas para comprender el mejor enfoque de tratamiento.

Michal O. Hess, DVM
50 Greenway N
Forest Hill, NY 11375

REFERENCIAS
1. Hoffmann G, Rothuizen J. Copper-associated chronic hepatitis. In: Bonagura JD, Twedt DC, eds. Kirk’s current veterinary therapy XIV: Small animal practice. St. Louis, Mo: Saunders Elsevier, 2009;557-561.
2. Mandigers PJ, van den Ingh TS, Bode P, et al. Association between liver copper concentration and subclinical hepatitis in Doberman pinschers. J Vet Intern Med 2004;18(5):647-650.
3. Spee B, Mandigers PJ, Arends B, et al. Differential expression of copper-associated and oxidative stress related proteins in a new variant of copper toxicosis in Doberman pinschers. Comp Hepatol 2005;4(1):3.
4. Spee B, Arends B, van den Ingh TS, et al. Copper metabolism and oxidative stress in chronic inflammatory and cholestatic liver diseases in dogs. J Vet Intern Med 2006;20(5):1085-1092.
5. Teske E, Brinkhuis BG, Bode P, et al. Cytological detection of copper for the diagnosis of inherited copper toxicosis in Bedlington terriers. Vet Rec 1992;131(2):30-32.
6. Hoffmann G, Jones PG, Biourge V, et al. Dietary management of hepatic copper accumulation in Labrador retrievers. J Vet Intern Med 2009;23(5):957-963.
7. Webb CB, Twedt DC, Meyer DJ. Copper-associated liver disease in Dalmatians: a review of 10 Dogs (1998-2001). J Vet Intern Med 2002;16(6):665-668.
8. Thornburg LP. Histomorphological and immunohistochemical studies of chronic active hepatitis in Doberman Pinschers. Vet Pathol 1998;35(5):380-385.
9. Willard M. Canine hepatic diseases, including chronic hepatitis: more confusing than we first thought, in Proceedings. Western Vet Conf, 2010. Available at: wvc. omnibooksonline.com/data/papers/2010_V137.pdf.
10. Mandingers PJ, van den Ingh TS, Bode P, et al. Improvement in liver pathology after 4 months of D-penicillamine in 5 doberman pinschers with subclinical hepatitis. J Vet Intern Med 2005;19(1):40-43.
11. Twedt DC. Treatment of liver disease: medical and nutritional management, in Proceedings. Western Vet Conf, 2010. Available at: wvc.omnibooksonline.com/data/ papers/2010_S23C.pdf.
12. Sevelius E. Diagnosis and prognosis of chronic hepatitis and cirrhosis in dogs. J Small Anim Pract 1995;36(12):521-528.
13. Watson PJ, Chronic hepatitis in dogs: a review of current understending of the aeteiology, progression and treatment. Vet J 2004;167(3):228-241.
14. Poldervaart JH, Favier RP, Penning LC, et al. Primary hepatitis in dogs: a retrospective review (2002-2006). J Vet Intern Med 2008;23(1):72-80.

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