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Tratamiento con éxito de la dosis de baclofeno con emulsión líquida intravenosa

 CASO DE TOXICOLOGÍA

 
 

 
Jarrod Butler, DVM
 
Una perra pastor de Shetland, esterilizada, de seis meses de edad, 7.7 kilogramos, previamente sana, fue llevada a las instalaciones veterinarias luego de encontrar que no respondía en el hogar.
 
ANTECEDENTES
Antes de la presentación, los propietarios habían encontrado evidencia de que la perra había ingerido el contenido de un frasco de pastillas, conteniendo tabletas de baclofeno de 10 mg, en algún momento de las seis horas previas. La perra había consumido casi 16 tabletas, lo cual da una dosis de 20.7 mg/kg de baclofeno.
 
EXAMEN FÍSICO
A la presentación, la perra no daba respuesta y estaba en recumbencia lateral, aunque vocalizaba de manera intermitente. El examen físico reveló leve hipotermia (37.5 C; normal de 38.3 a 38.8 C), hipersalivación moderada y bradicardia moderada (70 latidos/minuto; normal = 110 a 120 latidos/minuto), pero la paciente estaba normotensa. Los resultados de electrocardiograma, conteo sanguíneo completo y perfil químico sérico de base fueron normales. Se encontró una tableta de baclofeno adherida al pelaje de la pata anterior de la perra, reduciendo la posibilidad de la dosis ingerida a 19.4 mg/kg.
 
MANEJO DEL CASO
Con base en los hallazgos del examen físico y de la evidencia de acceso al agente, se diagnosticó de manera presuntiva toxicosis por baclofeno.
 
Medidas iniciales
El tratamiento inicial incluyó la administración de fluidos intravenosos (solución salina a 0.9%, 60 ml/kg/día) y, debido a que la perra tenía un estado alterado de la conciencia, un antiemético (maropitant, 1 mg/kg subcutáneos) con el fin de reducir el riesgo de vómito y neumonía por aspiración secundaria.
 
Al comienzo se consideró la descontaminación mediante carbón activado, pero finalmente se rechazó debido al riesgo de aspiración. En cambio, se instituyó un tratamiento con emulsión intralípida, ya que una experiencia previa había sugerido su beneficio en acortar los signos clínicos en casos de toxicosis por baclofeno.1
 
Antes de la administración de la primera dosis de emulsión lípida intravenosa (ELI), la perra experimentó una convulsión que se controló con rapidez mediante una dosis única de diacepam (0.5 mg/kg intravenosos), así mismo se observó que la bradicardia de la perra había empeorado a un promedio de 40 latidos/minuto, con auscultaciones en serie durante varios minutos, con latidos en escape intermitentes. Se le dio a la perra una dosis única de 0.5 ml de atropina (0.03 mg/kg, intravenosos) lo cual mejoró de inmediato la bradicardia y resolvió los latidos de escape. Se hizo un intento por colocar una sonda endotraqueal, pero su colocación no fue posible debido a un intenso reflejo de deglución y masticación en la sonda.
 
Primera administración de ELI
Tres horas luego de la presentación, la perra experimentó un episodio de paro respiratorio súbito. La perra empezó a recibir ventilación mecánica convencional con suplementación de oxígeno a 80% a la tasa de 12 respiraciones/minuto. Poco después, se administró un bolo inicial (1.5 ml/kg) de ELI a 20%, seguida 20 minutos después de 0.25 ml/kg/minuto de dosis administrada durante una hora.
 
La frecuencia cardiaca de la perra se estabilizó en 80 latidos/minutos sin latidos anormales adicionales durante las siguientes cuatro horas. Se observó un episodio de regurgitación con contenido gástrico saliendo a través de las narinas; de este modo, la administración profiláctica de antibióticos se inició (cefazolina, 26 mg/kg, intravenosos).
 
Así mismo, la perra se volvió más alerta y daba respuesta al manejo, así que se administró isofluorano (a 1.5%) de manera intermitente para minimizar la situación y ansiedad, así como facilitar la ventilación mecánica. Cuatro horas después de la administración inicial de ELI se tomó una muestra de sangre y demostró lipemia moderada; así la segunda administración de ELI se retardó para permitir que el suero se aclarara.
 
Segunda y tercera administraciones de ELI
Ocho horas luego de la primera administración de ELI, el suero se había vuelto suficientemente claro como para proceder con la segunda administración. De nuevo, se administró un bolo inicial (1.5 ml/kg) de ELI a 20% seguida por una administración más prolongada (0.25 mg/kg/minuto) administrada durante una hora. Luego de cuatro horas de la administración de ELI, la perra estaba suficientemente recuperada como para retirarle la ventilación asistida (un total de 15 horas recibiendo ventilación).
 
A pesar de esta mejoría en el estado clínico, la perra todavía estaba profundamente sedada y respondía a los estímulos solo de manera moderada. Luego de confirmar la ausencia de lipemia a través de una muestra de sangre, se administró una tercera dosis de ELI para ayudar a una recuperación más rápida. Como con las dosis previas el bolo inicial fue apoyado por la administración prolongada subsecuente durante una hora.
 
Resultado del caso
Cuatro horas luego de la tercera administración de ELI, la perra se encontraba de manera esternal, aunque moderadamente atáxica, cuando se le alentaba a caminar. Con la normalización en los parámetros vitales se informó que su apetito era bueno. A raíz presuntamente de la regurgitación, la perra desarrolló un moderado derrame nasal purulento, así que se administró una combinación de amoxicilina y sulbactam (25 mg/kg, intravenosos). La perra continuó recibiendo líquidos intravenosos (cloruro de sodio a 0.9% a tasas de mantenimiento) y se monitoreó durante las siguientes seis horas en búsqueda de signos adicionales relacionados con la posible aspiración.
 
Más adelante, esa noche, se dio de alta a la perra recibiendo todavía antibióticos y aun ligeramente atáxica, pero de otra manera estable. Los propietarios reportaron que al siguiente día (48 horas luego de la exposición) la perra deambulaba de manera normal con la resolución completa del derrame nasal.
 
Las concentraciones séricas o plasmáticas de baclofeno no se determinaron antes, durante o luego del tratamiento con ELI.
 
DISCUSIÓN
El baclofeno es un relajante del musculo esquelético, que actúa de manera central. Se prescribe en personas para aliviar la espasticidad muscular relacionada con la esclerosis múltiple y los trastornos de la médula espinal y se le ha utilizado de manera reciente en el tratamiento de los efectos colaterales del retiro del alcohol y se está convirtiendo en una droga de abuso común.2
 
Tres horas luego de la presentación, la perra experimentó un episodio de paro respiratorio súbito.
 
Su administración en perros ha sido intermitente, de manera específica para el alivio de la retención urinaria secundaria a espasticidad del músculo uretral. Las dosis para este propósito deben ser de 1 a 2 mg/kg, orales, tres veces al día, aunque a una dosis terapéutica los efectos adversos del medicamento, tales como ataxia o debilidad, se aprecian con frecuencia. La administración de baclofeno en gatos no se recomienda.3
 
Toxicocinética
El baclofeno actúa como un imitador del ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el extremo espinal de las motoneuronas superiores, inhibiendo de manera funcional a los reflejos monosinápticos y polisinápticos a nivel de la columna vertebral. La inhibición resulta en una parálisis flácida de los músculos esqueléticos. Su baja penetración en la barrera hematoencefálica limita los signos del sistema nervioso central (SNC) a dosis terapéuticas, pero los signos SNC pueden ser importantes en situaciones de sobredosis.4
 
La dosis de baclofeno que un animal ingiere parece afectar el perfil farmacocinético. A dosis terapéuticas, o cercanas a ellas, la absorción es rápida y completa, y las concentraciones plasmáticas pico aparecen casi tres horas después de la ingestión. A dosis mayores, la absorción es más incompleta y se ha demostrado que se prolonga.2 La presencia del alimento en el tracto gastrointestinal no parece afectar la biodisponibilidad.5 En personas, la vida media muestra variaciones de dosis similares con una vida media aumentando de 2.5 a 6 horas para las dosis terapéuticas. En casos de sobredosis importantes, se ha observado que la vida media aumenta en más de 34 horas.2
 
El baclofeno se elimina principalmente sin modificar a través de los riñones, aunque la diuresis de líquidos por sí sola no ha demostrado que aumente la excreción. Se metabolizan pequeñas cantidades a través de desaminación en el hígado y se excretan por medio de la bilis.2
 
Toxicidad
La toxicosis por baclofeno es mortal potencialmente debido al paro respiratorio a causa del efecto paralítico en los músculos intercostales y diafragmáticos. En perros no se ha establecido la DL50. Sin embargo, de acuerdo con informes preliminares obtenidos de la base de datos de toxicología del ASPCA Animal Poison Control Center (APCC), se han observado eventos mortales con dosis de baclofeno tan bajas como 4 mg/kg y de manera más consistente con dosis > 10 mg/kg.1
 
Independientemente de la dosis, los signos clínicos se han observado de manera general en el término de dos horas luego de la exposición, con unos cuantos casos que muestran signos en tan poco como 15 minutos y tan tarde como siete horas. Una vez que se desarrollan, los signos clínicos pueden persistir por varias horas; los signos clínicos a partir de dosis mayores duran varios días debido a la depuración lenta del SNC.4
 
La exposición al baclofeno puede resultar en una constelación de signos clínicos. En los casos reportados al ASPCA APCC, los signos clínicos más comunes consistieron en ataxia, vómito y vocalización. Con frecuencia se observó vocalización en casos que de otra manera no respondían. Otros signos clínicos reportados a menudo fueron disnea, convulsiones, depresión, taquipnea, hipotermia e hipotensión.1,4 En exposiciones humanas, los hallazgos usuales son hipopotasemia e hipoglicemia, pero no se han reportado de manera consistente en casos animales.2
 
La toxicosis por baclofeno es potencialmente mortal debido al arresto respiratorio originado por el efecto paralítico en los músculos intercostales y diafragmáticos.
 
Diagnósticos diferenciales
Cuando se diagnostique toxicosis por baclofeno es importante descartar otras causas posibles de los signos clínicos, incluyendo:
  • Una sobredosis de otros relajantes del músculo esquelético (por ejemplo, ciclobenzaprina), anfetaminas, avermectinas, barbituratos, benzodiacepinas, 5-hidroxitriptofano, opiodes, propofol, antidepresores tricíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos, zaleplon, zolpidem, zoplicona, y toxina botulínica.
  • Toxicosis por ionóforos.
  • Parálisis del Coonhound.
  • Parálisis por garrapatas.
  • Traumatismos en SNC.
Diagnóstico y tratamiento
El diagnóstico se basa en la evidencia de, o algún antecedente, de exposición al medicamento y el rápido desarrollo de los signos SNC típicos. Además, hay pruebas disponibles -aunque no ampliamente- que pueden determinar la presencia del baclofeno en suero u orina.2
 
Los casos con sospecha deberán de tratarse de manera agresiva con el propósito de mitigar el avance de la depresión respiratoria. En perros asintomáticos, puede inducirse emesis, ya sea con peróxido de hidrógeno (2.2 ml/kg, orales, con la opción de una dosis adicional si la primera dosis no tiene éxito) o apomorfina (0.03 mg/kg intravenosos, 0.04 mg/kg intramusculares, o 0.25 mg/kg en el saco conjuntival). Si puede administrarse de manera segura también debe darse una dosis de carbón activado (2 a 4 g/kg). No son de beneficio las dosis repetidas de carbón.2,4 Puede considerarse el lavado gástrico, aunque la anestesia puede empeorar los efectos depresivos del baclofeno.4
 
Para los casos asintomáticos, la hemodiálisis con hemoperfusiones es eficaz al remover el agente de la circulación.6 De manera alterna, la diuresis de líquidos en combinación de tratamiento con ELI ha demostrado buenos resultados en reducir la severidad y duración de los signos clínicos.
 
Con base en observaciones respecto a casos similares de toxicosis de baclofeno presentados al ASPCA APCC, la administración parece acortar la duración clínica o la severidad de los signos clínicos. Sin embargo, no hay datos controlados con respecto a la eficacia y seguridad de la administración de ELI en el tratamiento de la toxicosis por baclofeno.
 
El mecanismo exacto de la acción de ELI en el tratamiento de la toxicosis por baclofeno se desconoce, aunque hay la hipótesis de que actúa como reservorio para los agentes liposolubles, uniéndolos y permitiendo la remoción a través de las vías metabólicas normales (es decir, macrófagos)7.
 
Los efectos adversos informados luego de la administración de ELI incluyen lipemia persistente, reacciones de hipersensibilidad, interferencia con el tratamiento medicamentoso actual, interferencia con las pruebas de laboratorio debido a la lipemia, pancreatitis secundaria a lipemia persistente, hemólisis y émbolos lípidos en neonatos.8
 
El diacepam (0.5 a 1 mg/kg, intravenosos hasta efecto) ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de las convulsiones inducidas por el baclofeno. La ciproheptadina (1.1 mg/kg, orales o rectales) ha mostrado efectos variables en el tratamiento de la vocalización y la desorientación. En estudios humanos, el flumazenilo y la fisostigmina no han probado eficacia en tratar los signos consistentes con la sobredosis con baclofeno.2
 
Monitoreo
Se recomienda practicar perfiles químicos séricos y conteos sanguíneos completos de base para identificar enfermedades subyacentes, las cuales pueden complicar el tratamiento. En casos severos, repita la evaluación de las concentraciones de potasio sérico y glucosa en sangre. Los pacientes con notables signos respiratorios requerirán monitoreo de los gases sanguíneos.
 
Los casos con sospechas deberán de ser tratados de manera agresiva con el objetivo de mitigar el avance de la depresión respiratoria.
 
IMPORTANCIA CLÍNICA
Debido al uso en aumento del baclofeno como un tratamiento paliativo y como droga de abuso, la cantidad de exposiciones animales está aumentando con rapidez, con el potencial del paro respiratorio en situaciones de sobredosis, la identificación temprana y la descontaminación rápida, así como el tratamiento, son fundamentales para un resultado positivo. Además, con unas cuantas instalaciones veterinarias capaces de practicar la hemoperfusión o la hemodiálisis, el tratamiento con ELI puede probar ser accesible para tratar con éxito la toxicosis por baclofeno. Se requiere de más estudios para demostrar que ELI es una opción de tratamiento eficaz y seguro para el tratamiento de los casos por sobredosis con baclofeno. VM
 
Jarrod Butler, DVM 
ASPCA Animal Poison Control Center 
1717 S. Philo Road, Suite 36 
Urbana, IL 61802
 
REFERENCIAS
1. AnTox Database. Urbana, Ill: ASPCA Animal Poison Control Center, 2013.
2. POISINDEX editorial staff: Baclofen. POISINDEX System. Micromedex, Englewood, Colo., 2012.
3. Plumb DC. Veterinary drug handbook. 7th ed. Ames, Iowa: Blackwell, 2011.
4. Wismer T. Baclofen overdose in dogs. Vet Med 2004;4:406-410.
5. Peterson GM, McLean S, Millingen KS. Food does not affect the bioavailability of baclofen. Med J Aust 1985;13:689-690.
6. Scott N. Baclofen intoxication in a dog successfully treated with hemodialysis and hemoperfusion coupled with intensive supportive care. J Vet Emerg Crit Care 2007;17(2):191-196.
7. Fernandez AL, Lee JA, Rahilly L, et al. The use of intravenous lipid emulsions as an antidote in veterinary toxicology: a review. J Vet Emerg Crit Care 2011;21(4):309-320.
8. Gwaltney-Brant S, Meadows I. Use of intravenous lipid emulsions for treating certain poisoning cases in small animals. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2012;42(2):258-259.

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